История начинается спустя месяц после драматического завершения предыдущего фильма и вновь погружает зрителя в мир приключений режиссера Карла Денхема. После разрушений, вызванных Конгом, Денхем оказывается втянутым в многочисленные судебные процессы, которые ставят под угрозу его карьеру и репутацию. Вместе с капитаном Энглхорном, который уверен, что их удача еще впереди, они решают покинуть Нью-Йорк и отправиться в путешествие на восток, надеясь на удачное бизнес-предложение. Однако их начинания оказываются не слишком успешными, и вскоре они оказываются в голландском порту Da Kang.
Там их внимание привлекает старый шкипер, который когда-то продал Денхаму карту Острова Черепа. Он утверждает, что на этом острове скрыты несметные сокровища. Ослепленные мечтой о богатстве, Денхем и Энглхорн решают взять его с собой, не подозревая о том, что шкипер лжет. На самом деле, он только что совершил убийство и нуждается в способе скрыться от правосудия. Таким образом, их путешествие оборачивается не только поисками сокровищ, но и борьбой за выживание в опасном мире, полном предательства и интриг.
